亚甲基四氢叶酸还原酶有缺陷导致的家族性癫痫性脑病

椟中会之珠（Pearls）：

1、亚苯基四氢抗坏血酸还原酶（MTHFR）理由是抽搐适度皮层疾的罕听闻疾因；

2、找到鲜人体内的单谷胱甘肽（homocysteine）低水平增极高减少疾患MTHFR理由的也许适度；

3、针对MTHFR理由的基因序列检测适度本症候群与其它的单谷胱甘肽再次苯基化理由尤其疾疾的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

相近的MTHFR基因序列M-引致的诊疗表M-和高血压并非全然一致。

亚苯基四氢抗坏血酸还原酶（MTHFR）理由是一种罕听闻的常生殖细胞隐适度遗传学疾，相关联在的单谷胱甘肽再次苯基化尤其疾疾范畴。MTHFR总括地催化5,10-亚苯基四氢抗坏血酸转成5-亚苯基四氢抗坏血酸。

MTHFR基因序列突变和的单谷胱甘肽增极高除了与易栓症候群尤其外，有少数MTHFR基因序列突变症候群状还被找到描述（为其他特点），之外展现为骨骼肌理由。这些理由包括胚胎发育延误、抽搐心脏病、进讫时适度神经细胞动态退化、中会枢适度肺炎，就此引致昏迷。这一酶理由引致抽搐愈演愈烈机制已为不确实。

意大利学者Francesco Salvatore等在未来会的Neurology俱志Pearls ＆ Oy-sters栏目上引述了一个家系，相关联3名症候群状（2名亲兄妹和1名姨表亲），诊疗展现为相对不等的骨骼肌症候群状，极高度遭人MTHFR理由。

找到鲜血、肠胃的单谷胱甘肽低水平增极高确定了可讫适度疾患，并经由对其中会2名症候群状进讫时基因序列测序就此确诊。尽管症候群状具有相近的MTHFR遗传学，但是其诊疗特点和抽搐适度皮层疾起疾年龄相异很大。

疾例资料（家系图听闻图1）：

三名症候群状双亲之外非近亲后生，孕期及产期无精神状态血案。P1妻子和P2、P3的妻子为同卵兄弟。三名症候群状之外在单单生后晚期即单单现肚子乏力、肌亲和力低、小竖、呕吐等诊疗展现。

P2年龄最长，1翌年龄时因胎儿抽搐首次住院治疗，稍迟进展为难治适度全面适度抽搐。皮层MRI推测大皮层萎缩改组侧皮层室及肺部下腔中会度兼并、而立底部皮层沟回精神状态。其骨骼肌动态不断恶化，逐渐进展至呕吐和晕厥，就此因肺炎在7翌年龄死亡。

P1和P3分别在18翌年龄和10翌年龄因胎儿抽搐住院治疗。EEG推测同时典M-极高度失律，特点为无序的连续极极高幅慢波，随机单单现非同步多两口适度鳍尖波。也许因反复细菌传染，P1对ACTH外科手术催化一比；替换成丙级萘和拉莫三嗪外科手术2翌年后心脏病其余部分控制；随后因心脏病Hz数度减少替换成佩吡酯外科手术。

P3亦有反复传染，初始外科手术为氨己烯酸，之后分别替换成丙级萘和佩吡酯。佩吡酯对两个症候群状之外有效。P1和P3分别已服用佩吡酯36翌年和18翌年，之外无再次单单现抽搐心脏病。

P1和P3展现单单完全相同相对的胚胎发育延误。P1虽然有肌亲和力降低，但也可在5岁龄时独自讫走；症候群状具有社交能力、情绪友善，但不能说出。P3在1岁龄单单现重度精神社会活动胚胎发育迟滞，重度肌亲和力极差，展现为全然竖后仰，不能保持坐姿或时将。2岁龄时因为急适度呼吸抑制讫腹腔切开术外科手术。

P1和P3的皮层MRI之外推测原发适度灰质极高社会活动速度、幕上和肺部下腔兼并、小皮层和皮层干胚胎发育不良、以及海马体菲薄。P1可听闻左侧肺部肾脏和2个缺鲜血两口；P3可听闻颞区和而立区微小大皮层萎缩（图2）。堂兄弟其它新成员无抽搐、疾亡中会或智能障碍适度疾疾史。

药剂核查推测P1和P3鲜人体内的单谷胱甘肽低水平增极高（之外值180.85 μMol/L），羧酸低水平降低，肠胃苯基丙级二酸排泄无减少；鲜人体内和肠胃乳酸低水平减少，维生素B12和抗坏血酸低水平、C3酯酰肉碱和白血球平之外体积还依靠在较长时长低水平。

鉴于患儿鲜人体内和肠胃的单谷胱甘肽低水平很极高、羧酸浓度低，且无白血球增大和苯基丙级二酸精神状态，笔者相信MTHFR理由的也许适度较大，而非β-胱硫醚合成酶理由这一最类似的极高胱氨酸症候群疾疾（该症候群羧酸低水平增极高）。

MTHFR基因序列测序推测P1和P3之外有相近的两个俱合等位基因序列：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述等位基因序列分别位三处第4号和第6号外显子（图1）。在重M-MTHFR理由症候群状中会之外就有上述等位基因序列纯合子的引述。

P1和P3的妻子（同卵兄弟）是c.1013T＞C (p.M338T)俱合等位基因序列的乙型肝炎；两患儿的父亲（已知彼此无亲属关系）是c.547C＞T(p.R183X) 俱合等位基因序列的乙型肝炎。

此外，P1和P3之外因母系遗传学，踏入类似全局位点c.667C＞T（p.A222V）的俱合体，该全局位点是鲜血管适度疾疾的安全性主因。P2极高度遭人MTHFR理由，因其患有抽搐适度皮层疾，且有羧酸低水平降低和的单谷胱甘肽肠胃症候群。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和外祖双亲进讫时基因序列分析方法（图1），找到除外祖父外之外为该症候群的乙型肝炎。

通过药剂核查进讫时疾患后，P1和P3即开始应用亚抗坏血酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）外科手术。6翌年后可听闻鲜人体内的单谷胱甘肽低水平轻度升高，18翌年后升高至基线低水平。外科手术期间可听闻肌亲和力轻度更佳。

图2：（A）P1：右下小皮层缺鲜血两口周边地区海马体变薄、社会活动速度减少（上标都是）；皮层室（尤其是左侧）兼并。（B）P1：右下小皮层和扣带回缺鲜血两口（斜上标）周边地区海马体变薄、社会活动速度减少（灰上标），并延伸至左侧（红上标），也许引致局部跨海马体的炎症轴索变适度。（C）P3：大皮层皮层和小皮层的皮层宽度降低（上标三处），可听闻与髓鞘产生延误尤其的原发适度灰质社会活动速度增极高。（D）P1：皮层桥（上标三处）和小皮层蚯蚓叛变方微细的胚胎发育不良；皮层海马体变薄之外可听闻（斜上标三处）。（E）P3：皮层桥部因胚胎发育不良引致的竖脚延长（上标三处）；海马体变薄之外可听闻；窦汇一三处硬皮层膜腔单单鲜血可听闻（斜上标三处）；注意计有造影剂鲜肝脏导致的周边硬皮层膜增强信号。

探讨：

MTHFR理由是最类似的抗坏血酸生物合成尤其先天适度突变。除生物合成尤其的变化外，本症候群还与适用范围很广的一系列诊疗症候群状尤其：精神社会活动胚胎发育迟滞、抽搐、进讫时适度神经细胞退讫适度疾变、脊髓疾、精神适度疾疾、皮层鲜血管血案（老年症候群状）等。

药剂核查找到鲜人体内的单谷胱甘肽增极高、羧酸降低、无巨白血球贫鲜血和苯基丙级二酸肠胃症候群。外科手术目的在于降低鲜血的单谷胱甘肽低水平；外科手术药物包括口服甜菜碱、羧酸、抗坏血酸、维生素B12和5-苯基四氢抗坏血酸等亲和的单谷胱甘肽苯基化过程的药物，可减少羧酸低水平。

在P1和P3中会，应用于亚抗坏血酸和甜菜碱外科手术虽然在诊疗疾患确实后立即开始，但是只有轻微敏感度。对外科手术催化较一比的理由也许是外科手术开始时长较迟，且症候群状有2个极高度有害的等位基因序列（并有p.A222V全局位点），引致MTHFR蛋灰酶降低。另外有引述在2个重度MTHFR理由系统适度中会应用于甜菜碱和抗坏血酸外科手术违宪。

在MTHFR理由症候群状中会单单现的抽搐适度皮层疾已被归因于的单谷胱甘肽介导的生物合成疾，可拮抗GABA受体，并在中会枢系统诱导谷氨酸尤其（毒适度）兴奋适度过程。先前全部都是一例多药耐药适度抽搐系统适度被引述。

本系统适度中会，对P1和P3应用佩吡酯可发挥作用控制抽搐心脏病，也许是由于佩吡酯能中会和极高的单谷胱甘肽鲜高血压候群引致的多种骨骼肌毒适度振荡。虽然针对MTHFR理由症候群状愈演愈烈胎儿抽搐症候群的抗疾毒治疗已建立，但是根据并不一定中会2名症候群状的长三处，笔者仍劝告应用于佩吡酯外科手术。

MTHFR理由症候群状无显著免疫皮层部影像学展现，可有原发适度大皮层萎缩、小皮层和皮层干胚胎发育不良和脱髓鞘改变。并不一定中会3名症候群状之外有相似的展现（虽然相对不一）。皮层体积降低和胚胎发育不良在P2和P3中会更微小（图2）。此外，P1还有2个缺鲜血适度疾两口，分别位三处右下小皮层和脑干，提示未诱导的MTHFR遗传学在引致鲜血栓适度血案中会的关键适度。

虽然并不一定中会3名症候群状有着相近的MTHFR遗传学，相似的基因序列背景，但是其诊疗展现的严重相对突变很大。P2和P3有着更重的表M-。抽搐适度皮层疾愈演愈烈较晚也许与较一比的高血压尤其。人为主因如缺乏膳食补充剂、传染、在过程应用于笑气、以及长期应用抗痫药物也许免除疾情。

未来会证词推测的单谷胱甘肽硫酚在体内有神经细胞毒适度，该物质是一种免疫的单谷胱甘肽是从的生物合成有机体。博来霉素水解酶和对氧磷酶1与的单谷胱甘肽硫酚分解生物合成尤其，也许增强其神经细胞毒适度。完全相同的的单谷胱甘肽是从神经细胞毒适度物质，其分解生物合成也许引致症候群状单单现完全相同相对的骨骼肌展现。尽管如此，上位基因序列的相异也许也与完全相同表M-尤其。

重度MTHFR理由的神经细胞毒适度也许是多主因引致的，取决于一些共存的codice_，如可减少的单谷胱甘肽低水平的人为主因、在再次苯基化通路完全相同节目会愈演愈烈的蛋灰酶升高、的单谷胱甘肽有机体的相异适度分解生物合成、固有的神经细胞元兴奋适度、以及中会枢骨骼肌完全相同的年龄依赖适度损害等。

因此，极高的单谷胱甘肽鲜高血压候群减少中会枢骨骼肌对其他损害主因的依赖适度，也许是胎儿抽搐症候群的诱发主因而非主要理由。在胎儿抽搐症候群中会，MTHFR理由是一个关键的鉴别疾患。对本症候群的较慢疾患和免疫干预措施也许对症候群状高血压有更高的作用。

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编辑： neuro212